Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: JOSÉ EVALDO RODRIGUES DE MENEZES FILHO
DATA: 14/06/2019
HORA: 08:30
LOCAL: Departamento de Farmácia da UFS
TÍTULO: OS ISÔMEROS DO ISOPULEGOL BLOQUEIAM CANAIS PARA CÁLCIO TIPO-L E ATENUAM A HIPERTROFIA CARDÍACA EM RATO.
PALAVRAS-CHAVES: Monoterpenos, hipertrofia cardíaca, sinalização do cálcio, estresse oxidativo, coração, isoproterenol
PÁGINAS: 111
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO:

Introdução: A hipertrofia cardíaca (HC) é caracterizada pelo remodelamento do tecido cardíaco acompanhada de alteração na sua função contrátil e elétrica. O isopulegol é um monoterpeno alcoólico com atividades antioxidante, ansiolítica e anticonvulsivante. Objetivos: Investigar os efeitos dos isômeros (+)-isopulegol ((+)-ISP) e (-)-isopulegol ((-)-ISP) na sinalização do cálcio intracelular e hipertrofia cardíaca induzida por isoproterenol (ISO). Métodos: Os efeitos contráteis dos isômeros foram avaliados em átrio esquerdo montado em cuba para órgão isolado (29 oC, 95% O2 e 5% CO2; estimulação 1 Hz, 70 V) e em cardiomiócito ventricular de rato pela fração de encurtamento usando sistema de detecção de bordas (Ionoptix). Em cardiomiócito ventricular isolado, foram avaliados a corrente de cálcio tipo-L (ICa,L) pela técnica de ‘patch-clamp’ na configuração ‘whole-cell’ bem como o transiente intracelular de cálcio usando a miscroscopia confocal (sonda FLUO 4AM) em situação controle e após a incubação com 100 µM dos isômeros do ISP. O docking foi feito para avaliar a interação dos isômeros com o canal para cálcio tipo-L. A HC foi induzida pela administração de ISO (4,5 mg/kg, 7 dias, i.p). Foram avaliados 4 grupos de animais: 1) controle (salina 0,9% + DMSO 0,1%), 2) isoproterenol (ISO), 3) ISO + (-)-ISP (50 mg/kg) e 4) ISO + (+)-ISP (50 mg/kg). Nos animais hipertróficos e tratados, foram avaliados os parâmetros morfométricos, eletrocardiográficos, marcadores séricos bioquímicos (LDH, CPK e CK-MB), estresse oxidativo (TBARS, SOD, CAT e GPx), mediadores inflamatórios (TNF-α e IL-1β), expressão de proteínas (PKA C-α, CAMKII, α/β CAMKII, ERK½ total, p-ERK½, SERCA, sarcalumelina, PP1γ e NCX) e genes envolvidos na HC (ANP, BNP e LOX). Resultados: Os resultados mostraram que o (-)-ISP (CE50 = 533,0 ± 53,80 µM) e o (+)-ISP (CE50 =1836 ± 165,71 µM) reduziram a contratilidade atrial, de modo dependente de concentração. Em cardiomiócito ventricular, após a incubação com 100 µM de (-)-ISP e (+)-ISP, foi observado tanto redução da fração de encurtamento (40% e 28%) quanto redução da ICa,L (em 68% e 59%), respectivamente. Além disso, os (-)-ISP e (+)-ISP reduziram o transiente intracelular do cálcio em 21% e 22%, respectivamente. O docking revelou a interação do (-)-ISP e (+)-ISP com o canal para cálcio do tipo-L com energias -65,84 Kcal/mol e -63,09 Kcal/mol, respectivamente, sendo menor quando comparado a nifedipina (-87,89 Kcal/mol), um clássico antagonista desse canal. Os animais hipertróficos apresentaram aumento na relação peso do coração/peso corporal (5,12 ± 0,09 mg/g, p<0,05), bem como do peso do coração/co77mprimento da tíbia (364,20 ± 13,74 mg/cm, p<0,05) quando comparado ao grupo controle (3,52 ± 0,11 mg/g; 246,2 ± 6,33 mg/cm) e que foram atenuados pelo tratamento com o (-)-ISP (4,26 ± 0,11 mg/g e 299,40 ± 7,45 mg/cm) e (+)-ISP (4,42 ± 0,03 mg/g e 318,10 ± 3,24 mg/cm). O (-)-ISP e (+)-ISP foram capazes de prevenir as alterações eletrocardiográficas (aumento do QRS, QTc e deflexão intrinsecóide) e o aumento dos níveis séricos de LDH, CPK e CPK-MB dos animais hipertróficos. Além disso, o tratamento dos animais com (-)-ISP e (+)-ISP foi capaz de reduzir a expressão gênica de proteínas envolvidas na HC (ANP, BNP e LOX) e o estresse oxidativo promovendo diminuição do TBARS e aumento da SOD, CAT e GPx, assim como redução de TNF-α (em 59% e 10,24%) e IL1-β (em 34% e 55%), respectivamente. O tratamento dos animais com (-)-ISP e (+)-ISP diminuiu a superexpressão de proteínas envolvidas na HC (PKA, ERK1/2 e NCX), assim como, preveniu a diminuição da expressão da SERCA e sarcalumelina. Conclusão: Os isômeros do isopulegol bloqueiam canais para cálcio tipo-L reduzindo o transiente intracelular de cálcio no cardiomiócito ventricular apresentando efeito cardioprotetor em modelo de hipertrofia cardíaca induzida por isoproterenol.

MEMBROS DA BANCA:
Externo ao Programa - 3573579 - ANDRÉ SALES BARRETO
Externo ao Programa - 2335200 - CHARLES DOS SANTOS ESTEVAM
Externo à Instituição - FLÁVIA VIANA MOREIRA
Interno - 968.422.370-68 - LUANA HEIMFARTH
Presidente - 1467719 - LUCINDO JOSE QUINTANS JUNIOR