Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: VALERIA VIEIRA MOURA PAIXAO
DATA: 14/02/2022
HORA: 14:00
LOCAL: Ressaltamos que devido à pandemia de COVID-19 a defesa de tese ocorrerá via Vídeo Conferência.
TÍTULO: ESTUDOS IN SILICO PARA A SELEÇÃO DE ALCALOIDES COM POTENCIAL ATIVIDADE DE INIBIÇÃO DA TIOREDOXINA GLUTATIONA REDUTASE DO Schistosoma mansoni.
PALAVRAS-CHAVES: Schistosoma mansoni. Esquistossomose. SmTGR. QSAR. Docking molecular. Alcaloides
PÁGINAS: 230
GRANDE ÁREA: Ciências Exatas e da Terra
ÁREA: Química
RESUMO:

A esquistossomose mansônica é uma doença tropical negligenciada causada pelo parasito Schistosoma mansoni que afeta cerca de 200 milhões de pessoas por ano. Atualmente, o tratamento é realizado através de um único fármaco, o praziquantel (PZQ). No entanto, este fármaco já está sendo comercializado para este fim há mais de 40 anos e já há relatos na literatura de resistência parasitária. Além disso, o PZQ é ineficaz contra formas imaturas do parasito. Assim, tornase necessário o desenvolvimento de novos fármacos esquistossomicidas. Neste contexto, a SmTGR (Tioredoxina Glutationa Redutase do S. mansoni), responsável pelo metabolismo redox do parasito, foi validada como um alvo promissor para o desenvolvimento de fármacos. Deste modo, as plantas medicinais contêm uma variedade de metabólitos secundários que têm sido investigados para o tratamento de diversas doenças, incluindo a esquistossomose. Adicionalmente, os alcaloides possuem algumas aplicações terapêuticas em estudos para o tratamento de câncer, tuberculose e cessação do tabagismo com alguns medicamentos já comercializados para uso humano como, por exemplo, a vincristina, vimblastina, ecteinascidina, delamanid e bupropiona e sua diversidade estrutural proporciona o acesso a novas áreas do espaço químico desta classe de metabólitos secundários. Diante do exposto, o objetivo desta pesquisa foi selecionar alcaloides promissores para inibir a SmTGR a partir de modelos QSAR. Para isso, o banco de dados PubChem Bioassay Database (AID: 485364), composto por 356.643 estruturas químicas testadas frente a SmTGR e passou por um processo de tratamento e balanceamento, restando 2.504 substâncias para o desenvolvimento dos modelos. Após isso, foram explorados a combinação de 62 descritores com quatro métodos de aprendizado de máquina: Random Forest (RF), Suport Vector Machine (SVM) e duas árvores de decisão (J48 e J48/AdaboostM1). Assim, os modelos construídos usando o algoritmo de SVM e J48 foram considerados modelos aceitáveis ao apresentarem valores de kappa de 0,755 e 0,704, respectivamente e os modelos de RF e J48/AdaboostingM1 foram selecionados para realizar a triagem virtual por serem altamente preditivos, pois apresentaram valores de kappa de 0,806 e 0,827 para validação externa, respectivamente. Assim, os modelos selecionaram 43 alcaloides, oriundos de plantas medicinais, promissores para inibir a SmTGR. Destes alcaloides, é possível citar a epiisopiloturine, epiisopilosine, pilosine e isopilosine que, em trabalhos anteriores apresentaram atividade in vitro e in vivo contra o S. mansoni. Além disso, esses alcaloides apresentaram afinidade de ligação com a TGR em estudos de docking molecular. Desta maneira, conclui-se que os resultados encontrados nesta pesquisa corroboram com resultados descritos na literatura. Em uma segunda etapa desta pesquisa foi realizado o docking molecular em um sítio ativo crítico da enzima chamado “doorstop” para prever o modelo de ligação dos alcaloides. Nesta dissertação, foram selecionados 43 alcaloides promissores em inibir a TGR através de modelos in sílico. Vale ressaltar que, este é o primeiro trabalho a preparar e balancear o maior conjunto de dados disponível publicamente de substância testadas in vitro na SmTGR para geração de modelos in sílico robusto e altamente preditivos para seleção de alcaloides potencialmente ativos em inibir as atividades da SmTGR. Estes alcaloides após validados experimentalmente poderão contribuir para o desenvolvimento de novos candidatos a fármacos para o tratamento da esquistossomose. Além disso, vale destacar que os modelos construídos poderão ser utilizados para selecionar alcaloides que não constam em nosso banco de dados, como também para identificar outros compostos nitrogenados que estejam no mesmo espaço químico dos modelos construídos.

MEMBROS DA BANCA:
Interno - 2372402 - JOSÉ DIÔGO DE LISBOA DUTRA
Externo à Instituição - RICARDO PEREIRA RODRIGUES
Presidente - 2269753 - TIAGO BRANQUINHO OLIVEIRA