Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: AIMÉE OBOLARI DURÇO
DATA: 06/02/2024
HORA: 09:00
LOCAL: Campus São Cristóvão, sala a ser definida
TÍTULO: EFEITO CARDIOPROTETOR DO COMPLEXO DE INCLUSÃO D-LIMONENO HIDROXIPROPIL-β-CICLODEXTRINA NA CARDIOTOXICIDADE INDUZIDA POR DOXORRUBICINA EM MODELO ANIMAL
PALAVRAS-CHAVES: cardiotoxicidade, Doxorrubicina, D-limoneno, Ciclodextrina, CAMKII,
PÁGINAS: 89
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Enfermagem
RESUMO:

Introdução: A cardiotoxicidade induzida pela Doxorrubicina (Doxo) é um problemacomum no tratamento do câncer, levando a uma série de sintomas dentre os quais acardiotoxicidade é o principal fator limitante para o uso da Doxo na clínica. Acardiotoxicidade apresenta-se, nesse contexto, com fenótipos relacionados a alteraçõescardíacas mecânicas e eletrocardiográficas. Apesar de a cardiotoxicidade ser um efeitoadverso esperado no tratamento com Doxo, ainda não há um tratamento específico queseja amplamente aceito. Produtos naturais têm sido testados de maneira exitosa notratamento para doenças cardiovasculares, mais especificamente, monoterpeno D-limoneno (DL) foi testado com sucesso como agente cardioprotetor em modelosanimais; no entanto, é volátil e tem baixa solubilidade em água, o que pode limitar seuuso clínico. Nesse contexto, o complexo DL com hidroxipropil-β-ciclodextrina(HPβCD) poderia melhorar suas propriedades. Assim, o objetivo geral deste trabalho foiinvestigar, através de ensaio experimental, o efeito cardioprotetor do complexo deinclusão D-limoneno-hidroxipropil-β-ciclodextrina (HβDL) na cardiotoxicidadeinduzida por Doxorrubicina. Métodos: Os animais foram divididos em grupos e tratadosou com DL (10 mg/kg), ou HβDL (10, 30 e 100 mg/kg), ou HPβCD (100 mg/kg), ousolução salina (0,9%, 10 ml/kg); a cardiotoxicidade foi induzida com Doxo (20 mg/kg).Para avaliação de lesão cardíaca, a CK-MB e LDH foram dosados no soro sanguíneo detodos os grupos. No entanto, para as demais avaliações, como eletrocardiografia, técnicade patch-clamp, experimentos de fluorescência - espécies reativas intracelulares pordiidroetídio, Mito SOX e MitoTracker, transiente de cálcio, contratilidade, enzimasantioxidantes, lipoperoxidação e western blotting foi utilizado apenas HβDL 10 mg/kg.Todos os tratamentos foram administrados por via intraperitoneal. O docking moleculartambém foi realizado. Para a análise estatística foi utilizada a ANOVA one-way, seguidado teste post hoc de Bonferroni ou do teste qui-quadrado, sendo consideradasignificância quando P < 0,05. Resultados e Discussão: CK-MB e LDH foramsignificativamente maiores em Doxo do que no grupo controle e foram revertidos porHβDL em todas as doses. Parâmetros eletrocardiográficos como complexo QRS, QTc eBPM estavam aumentados no grupo Doxo, o que foi prevenido no grupo HβDL; aarritmia in vivo foi 60% maior no grupo Doxo do que no grupo HβDL. Arritmia nopotencial de ação (PA), duração do PA, amplitude do transiente de cálcio, espéciesreativas no citoplasma e mitocôndrias, bem como massa mitocondrial, foramaumentadas no grupo Doxo e reduzidas pelo HβDL, assim como a lipoperoxidação. Já aatividade da glutationa peroxidase estava diminuída no grupo Doxo, e foi restaurada nogrupo HβDL. O estresse oxidativo, o cálcio e a ativação de CaMKII estão intimamenterelacionados às arritmias e podem atuar desencadeando as mesmas, por isso foraminvestigados. HβDL preveniu o fenótipo de aumento da expressão de pCaMKII/CaMKIItotal e OxiCaMKII/CaMKII total pela administração de Doxo. As vias apoptóticasexibidas no grupo Doxo foram modificadas por HβDL impedindo o aumento deproteínas pró-apoptóticas. O Docking Molecular exibiu afinidade entre HβDL eCaMKII, com energia livre de ligação semelhante a um inibidor clássico de CaMKII, oFostamatinibe. Conclusão: o HβDL na dose de 10 mg/kg foi capaz de prevenir oaumento em biomarcadores de lesão cardíaca, manter o ganho de peso corpóreo dosanimais, prevenir alterações estruturais no tecido cardíaco, melhorar o perfileletrocardiográfico, diminuir o percentual de arritmia in vivo e in vitro, reduzir ondas decálcio, prevenir alterações no potencial de ação e na dinâmica de contração/relaxamentodo cardiomiócito, impedir o aumento da corrente de cálcio do tipo L, inibir a ativaçãoda CaMKII, melhorar o perfil redox e suprimir vias apoptóticas. Os resultados,
portanto, validaram o desenho do estudo de lesão cardíaca e mostram um potencialefeito cardioprotetor promissor do HβDL.

MEMBROS DA BANCA:
Interno - 3573579 - ANDRÉ SALES BARRETO
Externo ao Programa - 1199629 - CARLA MARIA LINS DE VASCONCELOS
Externo à Instituição - FABRÍCIO NUNES MACEDO
Interno - 3571566 - JULLYANA DE SOUZA SIQUEIRA QUINTANS
Presidente - 2190308 - MARCIO ROBERTO VIANA DOS SANTOS