Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: LUCAS SOUSA MAGALHÃES
DATA: 23/01/2020
HORA: 08:00
LOCAL: Centro de Pesquisas Biomédicas/HU sala 27
TÍTULO: Caracterização de Leishmania (Leishmania) infantum resistentes ao antimônio: Mecanismo de resistência a droga e sua relação com a atividade microbicida de macrófagos e neutrófilos
PALAVRAS-CHAVES: Leishmania. Leishmaniose visceral. Antimônio. Evasão da resposta imune.
PÁGINAS: 92
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Medicina
RESUMO:

A leishmaniose visceral é uma doença infecciosa grave causada por parasitos da subfamília Leishmaniinae, que acomete principalmente populações negligenciadas. O Brasil é endêmico para a doença que é causada pela espécie Leishmania (Leishmania) infantum. O estabelecimento da doença está associado a uma falha do sistema imune em controlar a infecção dos parasitos. A resposta pró-inflamatória, representada principalmente por mecanismos microbicidas de macrófagos, está relacionada ao controle dos parasitos. A quimioterapia é a principal forma de controle e os compostos antimoniais são as principais droga de escolha na maior parte dos países, inclusive o Brasil, apesar da alta toxicidade. Nos últimos anos inúmeros casos de pacientes refratários ao tratamento emergiram junto a descrição e caracterização de mecanismos de resistência a droga pelos parasitos. Apesar disso, poucos trabalhos buscaram investigar os mecanismos de resistência nas espécies de parasitos das Américas e principalmente, de uma maneira geral, são poucos os estudos que buscam investigar a relação entre os mecanismos de resistência a droga e a resposta imune do hospedeiro. Dessa forma, o presente trabalho buscou descrever o mecanismo de resistência ao antimônio em isolados de L. (L.) infantum naturalmente resistentes a droga e a relação da resistência a droga com a modulação da infecção de neutrófilos e macrófagos. Inicialmente, foi observado que os parasitos resistentes ao antimônio apresentam níveis elevados de compostos tiol, uma molécula essencial para síntese de antioxidantes naturais. O bloqueio da síntese de tióis nos isolados resistentes aumentou a sensibilidade desses parasitos ao antimônio. Além disso, o bloqueio da síntese de tióis também diminuiu a capacidade de neutralização de espécies reativas de oxigênio nesses parasitos. Em uma segunda perspectiva, a infecção de neutrófilos com isolados resistentes e sensível a droga mostrou que não há diferença nos perfis de infeção, não havendo diferenças na porcentagem de células infectadas, na intensidade do parasitismo ou na produção de espécies reativas de oxigênio pelas células infectadas. Por fim, foi avaliada a interação desses parasitos com macrófagos obtidos de doadores sadios. A infecção de macrófagos com parasitos resistentes pré-tratados com o bloqueio da síntese de tiol potencializou a diminuição da carga parasitária e da disseminação de parasitos. O bloqueio da síntese de tiol em macrófagos infectados com parasitos resistentes ao antimônio também permitiu o controle da disseminação e da carga parasitária nessas células. Seguidamente, o uso de moduladores da resposta imune foi capaz de induzir redução na porcentagem de células infectadas. A ativação dos macrófagos, com IFN-γ+LPS ou rsCD40L, estimulou a liberação de citocinas pró-inflamatórias, classicamente associadas aos mecanismos microbicidas. Além disso, o uso de anticorpo antagonista da IL-10 também foi capaz de reduzir a disseminação de parasitos nos macrófagos infectados com isolados resistentes a droga. Juntos, os dados apresentados aqui demonstram que os níveis elevados de tióis em parasitos resistentes ao antimônio estão associados a resistência a droga e resistência cruzada a mecanismos microbicidas. Indo além, o mecanismo de resistência em isolados de L. (L.) infantum demonstra estar associado a uma modulação da infecção de macrófagos, podendo ser controlada pela ativação da resposta pró-inflamatória. Esses dados enfatizam a necessidade do melhor entendimento da interação de parasitos resistentes a droga com o sistema imune e a busca de alternativas terapêuticas que contribuam na eliminação total dos parasitos e permitam uma melhor evolução e cura clínica dos pacientes.

MEMBROS DA BANCA:
Externo ao Programa - 1977523 - DIEGO MOURA TANAJURA
Externo à Instituição - FABRICIA ALVISI OLIVEIRA DE MENDONCA
Interno - 1977480 - PRISCILA LIMA DOS SANTOS